El 15 de octubre de 1942 abrió sus puertas el campus Hermosillo, el único, en ese entonces, de la Universidad de Sonora. Los primeros grupos de estudiantes de la naciente casa de estudios tomaron cursos de secundaria, preparatoria y Normal para docentes de educación primaria. Las primeras carreras con perfil universitario fueron Comercio, Farmacia y Enfermería Hospitalaria.

El 26 de noviembre de 1991, se publica la Ley Número 4 Orgánica, de la Universidad de Sonora, actualmente derogada. Esta Ley, planteaba una reestructuración de la Universidad, con base en un régimen de desconcentración funcional y administrativa, a través de unidades regionales, divisiones y departamentos. En esta reestructuración, la organización de la Universidad contempla varios organismos de dirección y administración, por lo que se crea la figura del Vicerrector, para conducir las actividades de apoyo académico y administrativo en la Unidad Regional y vigilar el cumplimiento de las normas, programas y políticas generales de la Universidad en la Unidad Regional a su cargo, de acuerdo a lo establecido en la sección primera, artículo 32 del Estatuto General de la Universidad, actualmente ya no vigente, donde se describirían sus facultades y obligaciones. En su momento, la Vicerrectoría de la Unidad Regional Centro tenía bajo su adscripción seis divisiones (Ciencias Exactas y Naturales, Biológicas y de la Salud, Ciencias Sociales, Ciencias Económicas y Administrativas, Ingeniería, así como Humanidades y Bellas Artes) en dos campus universitarios, Hermosillo y Cajeme.

El 6 de marzo de 2023, entró en vigor la Ley Número 169, Orgánica de la Universidad de Sonora, lo cual deriva en una nueva estructura organizacional de la Institución, en cuyo artículo quinto transitorio se dispone la extinción de las Vicerrectorías de Unidad Regional, que venían funcionando en la toma de decisiones multidisciplinarias. El artículo 11 de la citada Ley, menciona que la Universidad estará integrada por Campus Universitarios (Caborca, Cajeme, Hermosillo, Nogales, Navojoa y Santa Ana) y que, para su mejor administración y facilitar la implementación de la nueva estructura académica administrativa, los Campus integrados con más de un Departamento serán administrados por un Director Administrativo y los Campus con un solo Departamento lo administrará la persona titular de la Jefatura de Departamento.

A la fecha, el campus Hermosillo sigue siendo sede de la Rectoría y del máximo órgano colegiado de la institución, la H. Colegio Universitario; además, guarda un rico patrimonio histórico, como el edificio del Museo y Biblioteca, con la Biblioteca Fernando Pesqueira, el Museo Regional y el Teatro Emiliana de Zubeldía, y en los muros de diferentes edificios está plasmada la huella de representantes de diversas generaciones de reconocidos artistas plásticos. Asimismo, el campus Hermosillo es sede de las Coordinaciones Generales de las seis Facultades Interdisciplinarias contempladas en el artículo 32 de la Ley Número 169, Orgánica de la Universidad de Sonora:

1. 1. 1. 1. Facultad Interdisciplinaria de Ciencias Exactas y Naturales;
         2. Facultad Interdisciplinaria de Ciencias Biológicas y de Salud;
         3. Facultad Interdisciplinaria de Ingeniería;
         4. Facultad Interdisciplinaria de Ciencias Económicas y Administrativas;
         5. Facultad Interdisciplinaria de Ciencias Sociales, y
         6. Facultad Interdisciplinaria de Humanidades y Artes.

El arte, la ciencia y la tecnología han sido plenamente desarrollados por investigadoras y e investigadores de este campus a través de los años, obteniendo el reconocimiento social que permea hacia los otros campus de nuestra alma mater.

Actualmente, en el campus Hermosillo se ofrecen 58 programas de licenciatura, 54 programas de posgrado, además de cuatro academias de arte y cursos de 10 idiomas.